撰文 |莊宜芳 日期 |2023年05月16日
分類 |失智症
70歲的金先生過去是高中老師，退休後便在醫院擔任志工，最近同為志工多年的張阿姨發現，金先生有時會對來櫃檯詢問的病患或家屬給予錯誤指引，尤其是最近新增的醫療服務，金先生會搞不清楚在何時、何地提供這項服務，而給予錯誤資訊。張阿姨看到我們在醫院進行失智症研究的受試者召募海報，建議金先生可以參與研究，接受認知功能平估與大腦影像檢查，以了解自己的大腦功能。檢查當天，金先生由太太陪同，外表整齊得體，太太也反應金先生這一年來記憶力衰退許多，請他外出時順便採買一些家用品，常常一半以上的東西都忘了買，甚至完全忘了太太交代過要買東西。
檢查結果，金先生的整體認知功能正常，但短期記憶能力確實比同年紀、同教育程度的人要差得多；核磁共振影像顯示大腦的顳葉區以及海馬迴也好像有一點萎縮，但不明顯，整體的評估是輕度認知（功能）障礙，還未到失智症。
太太問：「醫生，你說輕度認知障礙是正常與失智症的過渡時期，那麼有沒有什麼方式可以確定我先生會進展到失智症？」
我回答她：「這個階段，有很多臨床上像與不像阿茲海默症的地方，如果想要確定，我們可以做一個類澱粉蛋白正子造影。」阿茲海默症是失智症最常見的原因之一，當初發現這個疾病的阿茲海默醫師，在病患死後的大腦中，發現有澱粉樣蛋白-β（Amyloid-β，Aβ）組成的細胞外斑塊（extracellular plaques）與tau蛋白（tau protein）組成的細胞內神經纖維糾結（intracellular neurofibrillary tangles，NFT），而這兩種病變會造成神經元細胞死亡與破壞神經迴路，進一步造成腦部萎縮（圖1）。
▲圖1
因此，要「確定診斷」阿茲海默症，病理切片是唯一的方式，但是醫學倫理上，我們不可能在沒有治療的前提下，做這麼侵入式的開腦切片。
但近10年來對阿茲海默症的研究，除了新藥的開發，還著重在如何能夠不做侵入性切片病理檢查，就能知道大腦中已有了阿茲海默症的病理變化。因為從許多研究資料顯示，大腦中的病理變化（斑塊〔藍色曲線〕與神經纖維糾結〔綠色曲線〕），在記憶力等認知功能退化或失智診斷前的10至15年就已經出現了（圖2）。
▲圖2：β型類澱粉蛋白斑塊為阿茲海默氏症最早出現的生物標記，約在臨床症狀開始前 10至15年（資料來源：Jack. C. R. Jr et al. Lancet Neurol. 12, 207–216 (2013)）
可以看到在輕度認知障礙的階段，澱粉樣蛋白-β斑塊與tau蛋白神經纖維糾結都已經很明顯了。換句話說，如果是認知功能測驗顯示在輕度認知障礙的階段，再加上大腦中有這兩種病理變化，就幾乎可以確認是日後一定會變成阿茲海默症的阿茲海默症前期（prodromal Alzheimer’s disease）。
近年來的研究進展與檢驗工具的進步，可以幫助我們早期偵測到腦中的這兩種病理變化，而不需要進行腦部切片或死後解剖確診。
1、澱粉樣蛋白-β斑塊：
可以進行類澱粉蛋白正子造影（amyloid PET），是以一種特殊的放射線同位素標記的藥物，靜脈注射後經循環到腦部，針對阿茲海默症的類澱粉蛋白堆積結合，而可以在正子造影下直接看到病理特徵（圖三）。
類澱粉蛋白正子造影十分昂貴，也因為目前並無相對應的藥物或治療，目前僅能自費檢查，健保並無給付。
另外，還可以藉由抽取腦脊髓液來測量是否有澱粉樣蛋白-β，這項檢測也可以準確反應大腦的澱粉樣蛋白-β沈積，但是比較具侵入性。也有研究進行血液檢測澱粉樣蛋白-β，但因為血液成分複雜，容易受許多因子影響，結果較不準確，並未被臨床上採納使用。
2、tau蛋白神經纖維糾結：
目前最準確的檢測是抽取腦脊髓液來測量是否有磷酸化tau蛋白，另外，在這幾年發展了「神經纖維糾結正子斷層造影」（Tau PET），科學家針對神經纖維纏結，採用類似於類澱粉斑塊正子斷層造影的策略，開發數種神經纖維纏結同位素藥物，但其在阿茲海默症的預測、診斷和追蹤臨床病程進展的正確率，還需要更多證據支持，目前仍僅限於研究使用。
此外，近兩三年，科學家們也發展了從血液中偵測tau蛋白的方法，目前至少有三種tau蛋白可以藉由檢測平台偵測，許多研究累積人體資料來驗證這些檢測的準確度，目前研究成果頗為樂觀，血液中tau蛋白的檢測與經由正子攝影偵測的類澱粉蛋白、tau病理表現有高度的準確性及特異性，也與失智症病程進展有高度相關，有機會能成為輔助阿茲海默症早期診斷的血液檢測。
▲圖3：類澱粉蛋白正子造影，陰性結果（左）與陽性結果（右）。
我們後來為金先生進行了類澱粉蛋白正子造影，結果顯示為陽性，也就是阿茲海默症前期。
雖然如此，金先生的自我照顧能力尚可，還不到失智的程度，而他與家人討論繼續維持目前的志工活動，以及良好的生活習慣，並及早準備可能的變化之外，我也提到近年來發展的阿茲海默症新藥，可以清除腦部類澱粉蛋白的單株抗體，藥物試驗進行的對象便是像金先生這樣的早期阿茲海默症患者，希望能有機會接受最近的藥物治療。
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